原著論文 2026 年 Association of Trust in COVID-19 Information Providers and Media With 3Cs Avoidance and Infection Anxiety Among Residents in Tokyo and Osaka Pubmed N Noguchi, R Yokoi, T Masu, M Ikegawa JJID. 2026 Feb 27. doi: 10.7883/yoken.JJID.2025.051. 2025 年 Lipid peroxidatiion, ferroptosis, and antioxidantas　 Pubmed N Noguchi, Y Saito, E Niki FRBM. 2025 Sep:237:228-238. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.05.393. Epub 2025 May 13. Unconventional secretion of PARK7 requires lysosomal delivery via chaperone-mediated autophagy and specialized SNARE complex Pubmed BK Dash, Y Urano, Y Mita, Y Ashida, R Hirose, N Noguchi PNAS. 2025 May 13;122(19):e2414790122. doi: 10.1073/pnas.2414790122. Epub 2025 May 6. Downregulation of the SREBP pathways and disruption of redox status by 25-hydroxycholesterol predispose cells to ferroptosis　 Pubmed Urano Y, Iwagaki A, Takeishi A, Uchiyama N, Noguchi N. 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Biology Nutrition 2024 75(2):125-132. doi: 10.3164/jcbn.23-104 2023年 The NERP-4-SNAT2 axis regulates pancreatic β-cell maintenance and function 　Pubmed Zhang W, Miura A, Abu Saleh MM, Shimizu K, Mita Y, Tanida R, Hirako S, Shioda S, Gmyr V, Kerr-Conte J, Pattou F, Jin C, Kanai Y, Sasaki K, Minamino N, Sakoda H, Nakazato M. Nat Commun. 2023 Dec 9;14(1):8158. doi: 10.1038/s41467-023-43976-8. An efficient selenium transport pathway of selenoprotein P utilizing a high-affinity ApoER2 receptor variant and being independent of selenocysteine lyase Pubmed Mizuno A, Toyama T, Ichikawa A, Sakai N, Yoshioka Y, Nishito Y, Toga R, Amesaka H, Kaneko T, Arisawa K, Tsutsumi R, Mita Y, Tanaka SI, Noguchi N, Saito Y. J Biol Chem. 2023 Aug;299(8):105009. doi: 10.1016/j.jbc.2023.105009. Epub 2023 Jul 3. Association of COVID-19 information media, providers, and content with vaccine uptake among Tokyo residents Pubmed Noguchi N, Yokoi R, Masu T, Watanabe M, Itoh S, Yumoto S. 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Shimokawa, Y. Urano, N. Noguchi, and M. Takagi The Journal of Physical Chemistry Letters, pp. 11955–11960, 2022. Integrated stress response is involved in the 24 (S)-hydroxycholesterol-induced unconventional cell death mechanism Pubmed Y. Urano, S. Osaki, R. Chiba, and N. Noguchi Cell Death Discovery, vol. 8, no. 406, 2022, https://doi.org/10.1038/s41420-022-01197-w Redox-sensitive DJ-1 protein: An insight into physiological roles, secretion, and therapeutic target Redox. Exper. Med. Biplab K. Dash, Yasuomi Urano, Yoshiro Saito, Noriko Noguchi Redox. Exper. Med. 1, 95-115, 2022 Role of selenoprotein P expression in the function of pancreatic b cells: Prevention of ferroptosis-like cell death and stress-induced nascent granule degradation Pubmed Nanako Kitabayashi, Shohei Nakao, Yuichiro Mita, Kotoko Arisawa, Takayuki Hoshi, Takashi Toyama, Kiyo-aki Ishii, Toshinari Takamura, Noriko Noguchi, Yoshiro Saito Free Radic Biol Med. 9-103 2022 2021年 Therapeutic effect of a novel curcumin derivative GT863 on a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis Pubmed Hajime Kato, Hiroyasu Sato, Michiaki Okuda, Jun Wu, Shingo Koyama, Yasuhiko Izumi, Tomonori Waku, Mitsuyoshi Iino, Masashi Aoki, Shigeki Arawaka, Yasuyuki Ohta, Kenichi Ishizawa, Kanan Kawasaki, Yasuomi Urano, Tomohiro Miyasaka, Noriko Noguchi, Toshiaki Kume, Akinori Akaike, Hachiro Sugimoto, Takeo Kato Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 1-7, 2021 NRF3 upregulates gene expression in SREBP2-dependent mevalonate pathway with cholesterol uptake and lipogenesis inhibition Pubmed Tsuyoshi Waku, Toru Hagiwara, Natsuko Tamura, Yuri Atsumi, Yasuomi Urano, Mikiko Suzuki, Takuya Iwami, Katsuya Sato, Masayuki Yamamoto, Noriko Noguchi, Akira Kobayashi iScience, 24, e103180, 2021 Different functions of vitamin E homologues in the various types of cell death induced by oxysterols Pubmed Atsuki Suzuki, Yasuomi Urano, Tomohisa Ishida, Noriko Noguchi, Free Radic Biol Med. 176, 356-365, 2021, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.10.008 Identification of a novel endogenous long non-coding RNA that inhibits selenoprotein P translation Pubmed Yuichiro Mita, Risa Uchida, Sayuri Yasuhara, Kohei Kishi, Takayuki Hoshi, Yoshitaka Matsuo, Tadashi Yokooji, Yoshino Shirakawa, Takashi Toyama, Yasuomi Urano, Toshifumi Inada, Noriko Noguchi, Yoshiro Saito. Nucleic Acids Res. Jun 18, 2021 2020年 Antioxidant action of vitamin E in vivo as assessed from its reaction products with multiple biological oxidants Pubmed Etsuo Niki, Noriko Noguchi Free Radic Res, 1-33, 2020 Astrocytes release glutamate via cystine/glutamate antiporter upregulated in response to increased oxidative stress related to sporadic amyotrophic lateral sclerosis Pubmed Miku Kazama, Yoichiro Kato, Akiyoshi Kakita, Noriko Noguchi, Yasuomi Urano, Kenta Masui, Motoko Niida-Kawaguchi, Tomoko Yamamoto, Kazuhiko Watabe, Kazuo Kitagawa, Noriyuki Shibata Neuropathology, 40, 587-598, 2020 Souble iron accumulateon induces microglial glutamate release in the spinal coed of sporadic amyotrophic lateral sclerosis Pubmed Motoko Niida-Kawaguchi, Akiyoshi Kakita, Noriko Noguchi, Miku Kazama, Kenta Masui, Yoichiro Kato, Tomoko Yamamoto, Tatsuo Sawada, Kazuo Kitagawa, Kazuhiko Watabe K, Noriyuki Shibata Neuropathology. 40, 152-166, 2020 Curcumin Derivative GT863 Inhibits Amyloid-Beta Production via Inhibition of Protein N-Glycosylation Pubmed Yasuomi Urano , Mina Takahachi , Ryo Higashiura , Hitomi Fujiwara , Satoru Funamoto , So Imai , Eugene Futai , Michiaki Okuda , Hachiro Sugimoto , Noriko Noguchi Cells. 9, 349, 2020 2019年 Liver-expressed antimicrobial peptide 2 antagonizes the effect of ghrelin in rodents Pubmed Md Nurul Islam, Yuichiro Mita, Keisuke Maruyama, Ryota Tanida, Weidong Zhang, Hideyuki Sakoda, Masamitsu Nakazato J Endocrinol. 244, 13-23, 2019 Brain targeting of acyl CoA:cholesterol O-acyltransferase-1 inhibitor, K-604, via the intranasal route using a hydroxylcarboxylic acid souktion Pubmed Kimiyuki Shibuya, Shigeru Morikawa, Masayoshi Miyamoto, Shin-ichi Ogawa, Yoshihiko Tsunenari, Yasuomi Urano, Noriko Noguchi ACS Omega, 4,16943-16955, 2019 24(S)-Hydroxycholesterol induces ER dysfunction-mediated unconventionall cell death Pubmed Yasuomi Urano, Diep-Khanh Ho Vo, Hirofumi Araki, Noriko Noguchi Cell Death Discov. 5,113, 2019 Polymerization of oxidized DJ-1 via noncovalent and covalent binding: Significance of disulfide bond formation Pubmed Mayuka Kobayashi, Kana Muramatsu, Takamitsu Haruyama , Haruka Uesugi , Ai Kikuchi , Hiroki Konno, Noriko Noguchi, Yoshiro Saito ACS Omega, 4, 9603-9614, 2019 2018年 6-Hydroxydopamine induces secretion of PARK7/DJ-1 via autophagy-based unconventional secretory pathway Pubmed Yasuomi Urano, Chinatsu Mori, Ayano Fuji, Keito Konno, Takayuki Yamamoto, Shohei Yashirogi, Mayu Ando, Yoshiro Saito, Noriko Noguchi Autophagy, 14,1943-1958, 2018 Tocopherol suppresses 24(S)-hydroxycholesterol-induced cell death via inhibition of CaMKII phosphorylation Pubmed Yuki Kimura, Minori Asa, Yasuomi Urano, Yoshiro Saito, Kiyotaka Nishikawa, Noriko Noguchi Biochimie, 153, 203-209, 2018 Distribution of oxidized DJ-1 in Parkinson’s disease-related sites in the brain and in the peripheral tissues: effects of aging and a neurotoxin Pubmed Yuichiro Mita, Yuto Kataoka, Yoshiro Saito, Takuma Kashi, Kojiro Hayashi, Asa Iwasaki, Takanori Imanishi, Tomohiro Miyasaka, Noriko Noguchi Scientific Reports, 8, 12056, 2018 Hydrogen peroxide-reducing factor released by PC12D cells increases cell tolerance against oxidative stress Pubmed Asami Muraishi, Emi Haneta, Yoshiro Saito, Yutaka Hitomi, Mamoru Sano, Noriko Noguchi Biol Pharm Bull, 41, 777-785, 2018 Comparison of human selenoprotein P determinants in serum between our original methods and commercially available kits Pubmed Yoshiro Saito, Hirofumi Misu, Hiroaki Takayama, Shin-ichiro Takashima, Soichiro Usui, Masayuki Takamura, Shuichi Kaneko, Toshinari Takamura, Noriko Noguchi Biol Pharm Bull, 41, 828-832, 2018 Diagnosis of Parkinson's disease and the level of oxidized DJ-1 protein Pubmed Yuko Yamagishi, Kazumasa Saigoh, Yoshiro Saito, Ikuko Ogawa, Yoshiyuki Mitsui, Yoshiyuki Hamada, Makoto Samukawa, Hidekazu Suzuki, Motoi Kuwahara, Makito Hirano, Noriko Noguchi, Susumu Kusunoki Neuroscience Research, 128, 58-62, 2018 2017年 The pleckstrin homology domain of p210 BCR-ABL interacts with cardiolipin to regulate its mitochondrial translocation and subsequent mitophagy Pubmed Kentaro Shimasaki, Miho Watanabe-Takahashi, Masato Umeda, Satoru Funamoto, Yoshiro Saito, Noriko Noguchi, Keigo Kumagai, Kentaro Hanada, Fujiko Tsukahara, Yoshiro Maru, Norihito Shibata, Mikihiko Naito, Kiyotaka Nishikawa Gene to Cells, 23, 22-34, 2017 Selenoprotein P-neutralizing antibodies improve insulin secretion and glucose sensitivity in type 2 diabetes mouse models Pubmed Yuichiro Mita, Kaho Nakayama, Shogo Inari, Yukina Nishito, Yuya Yoshioka, Naoko Sakai, Kanade Sotani, Takahiro Nagamura, Yuki Kuzuhara, Kumi Inagaki, Miki Iwasaki, Hirofumi Misu, Masaya Ikegawa, Toshinari Takamura, Noriko Noguchi, Yoshiro Saito Nature Communications, 8, 1658, 2017 Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of ROS and AMPK in muscle Pubmed Hirofumi Misu, Hiroaki Takayama, Yoshiro Saito, Yuichiro Mita, Akihiro Kikuchi, Kiyoaki Ishii, Keita Chikamoto, Takehiro Kanamori, Natsumi Tajima, Fei LanLan, Yumie Takeshita, Masao Honda, Mutsumi Tanaka, Seiji Kato, Naoto Matsuyama, Yuya Yoshioka, Kaito Iwayama, Kumpei Tokuyama, Nobuhiko Akazawa, Seiji Maeda, Kazuhiro Takekoshi, Seiichi Matsugo, Noriko Noguchi, Shuichi Kaneko, Toshinari Takamura Nature Med, 23, 508-516, 2017 Effect of vitamin E on 24(S)-hydroxycholesterol-induced necroptosis-like cell death and apoptosis Pubmed Takaya Nakazawa, Yuta Miyanoki, Yasuomi Urano, Madoka Uehara, Yoshiro Saito, Noriko Noguchi J. 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Ikuko Ogawa, Yoshiro Saito, Kazumasa Saigoh, Yoshie Hosoi, Yoshiyuki Mitsui, Noriko Noguchi, and Susumu Kusunoki Brain Nerve, 66, 471-477, 2014 Induction of apoptosis and necroptosis by 24(S)-hydroxycholesterol is dependent on activity of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 1 Kazunori Yamanaka, Yasuomi Urano, Wakako Takabe, Yoshiro Saito, and Noriko Noguchi Cell Death Dis, 5, e990, 2014 Metformin Suppresses Expression of the Selenoprotein P gene via an AMPK-FoxO3a Pathway in H4IIEC3 Hepatocytes. Hiroaki Takayama, Hirofumi Misu, Hisakazu Iwama, Keita Chikamoto, Yoshiro Saito, Koji Murao, Atsushi Teraguchi, Fei Lan, Akihiro Kikuchi, Reina Saito, Natsumi Tajima, Takayoshi Shirasaki, Seiichi Matsugo, Ken-ichi Miyamoto, Shuichi Kaneko, and Toshinari Takamura J Biol Chem, 289, 335-45, 2014 LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance. Fei Lan, Hirofumi Misu, Keita Chikamoto, Hiroaki Takayama, Akihiro Kikuchi, Kensuke Mohri, Noboru Takata, Hiroto Hayashi, Naoto Matsuzawa-Nagata, Yumie Takeshita, Hiroyo Noda, Yukako Matsumoto, Tsuguhito Ota, Toru Nagano, Masatoshi Nakagen, Ken-ichi Miyamoto, Kanako Takatsuki, Toru Seo, Kaito Iwayama, Kunpei Tokuyama, Seiichi Matsugo, Hong Tang, Yoshiro Saito, Satoshi Yamagoe, Shuichi Kaneko, and Toshinari Takamura Diabetes, 63, 1649-64, 2014 2013年 Adaptive responses induced by 24S-hydroxycholesterol through liver X receptor pathway reduce 7-ketocholesterol-caused neuronal cell death Akishi Okabe, Yasuomi Urano, Sayoko Itoh, Naoto Suda, Rina Kotani, Yuki Nishimura, Yoshiro Saito, and Noriko Noguchi Redox Biol, 2, 28-35, 2013 Deficiency of p62/Sequestosome 1 causes hyperphagia due to leptin resistance in the brain Harumi Harada, Eiji Warabi, Taizo Matsuki, Toru Yanagawa, Kosuke Okada, Junya Uwayama, Akira Ikeda, Kazuhiro Nakaso, Kyoko Kirii, Noriko Noguchi, Hiroki Bukawa, Richard Siow, Giovanni Mann, Junichi Shoda, Tetsuro Ishii, and Takeshi Sakurai J Neurosci, 33, 14767-14777, 2013 Suppression of amyloid-b production by 24S-hydroxycholesterol via inhibition of intracellular amyloid precursor protein trafficking Yasuomi Urano, Sachika Ochiai, and Noriko Noguchi FASEB J, 27, 4305-4315, 2013 Oxidized DJ-1 inhibits p53 by sequestering p53 from promoters in a DNA-binding affinity-dependent manner Izumi Kato, Hiroshi Maita, Kazuko Takahashi-Niki,, Yoshiro Saito, Noriko Noguchi, Sanae M.M.Iguchi-Ariga, and Hiroyoshi Ariga Mol Cell Biol, 33, 340-359, 2013 Serum selenium and selenoprotein P in patients with silicosis Basilua Andre Muzembo, Narongpon Dumavibhat, N’landu Roger Ngatu, Masamitsu Eitoku, Ryoji Hirota, Shinichi Kondo, Yoji Deguchi, Yoshiro Saito, Kazuhiko Takahashi, and Narufumi Suganuma J Trace Elem Med Biol, 27, 40-44, 2013. 2012年 Nrf2 in bone marrow-derived cells positively contributes to the advanced stage of atherosclerotic plaque formation Nobuhiko Harada, Koichi Ito, Tomonori Hosoya, Junsei Mimura, Atsushi Maruyama, Noriko Noguchi, Kenichi Yagami, Naoki Morito, Satoru Takahashi, Jon M. 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Noriko Noguchi, and Shun Wada Food Chem, 129, 279-283, 2011 α-Tocopheryl phosphate: Uptake, hydrolysis, and antioxidant action in cultured cells and mouse Keiko Nishio, Noriko Ishida, Yoshiro Saito, Yoko Ogawa-Akazawa, Mototada Shichiri, Yasukazu Yoshida, Yoshihisa Hagihara, Noriko Noguchi, John Chirico, Jeffrey Atkinson, and Etsuo Niki Free Radic Biol Med, 50, 1794-1800, 2011 Central nervous system-specific deletion of transcription factor Nrf1 causes progressive motor neuronal dysfunction Akira Kobayashi, Takako Tsukide, Tomohiro Miyasaka, Tomoko Morita, Tatsuya Mizoroki, Yoshiro Saito, Yasuo Ihara, Akihiko Takashima, Noriko Noguchi, Akiyoshi Fukamizu, Yosuke Hirotsu, Makiko Ohtsuji, Fumiki Katsuoka, and Masayuki Yamamoto Genes Cells, 16, 692-703, 2011 Phosphorylation of p66shc mediates 6-hydroxydopamine cytotoxicity Tohru Yamamori, Ayano Mizobata, Yoshiro Saito, Yasuomi Urano, Osamu Inanami, Kaikobad Irani, and Noriko Noguchi Free Radic Res, 45, 342-350, 2011 Actual ratios of triacylglycerol positional isomers consisting of saturated and highly unsaturated fatty acids in fishes and marine mammals Nohiro Gotoh, Yumiko Matsumoto, Toshiharu Nagi, Hoyo Mizobe, Ikuko Otake, Kenji Ichioka, Ikuma Kuroda, Hiroyuki Wantanabe, Noriko Noguchi, and Shun Wada Food Chem, 127, 467-472, 2011 Selenoprotein-P is down-regulated in prostate cancer, which results in lack of protection against oxidative damage Oscar Gonzalez-Moreno, Noemi Boque, Fermin Milagro, Javier Campion, Tobias Endermann, Kazuhiko Takahashi, Yoshiro Saito, Lutz Schomburg, and Alfonso Calvo Prostate, 71, 824-834, 2011 2010年 A Liver-Derived Secretory Protein, Selenoprotein P, Causes Insulin Resistance Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, Hiroaki Takayama, Hiroto Hayashi, Naoto Matsuzawa-Nagata, Seiichiro Kurita, Kazuhide Ishikura, Hitoshi Ando, Yumie Takeshita, Tsuguhito Ota, Masaru Sakurai, Tatsuya Yamashita, Eishiro Mizukoshi, Taro Yamashita, Masao Honda, Ken-ichi Miyamoto, Tetsuya Kubota, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, Han-Jong Kim, In-kyu Lee, Yasuhiko Minokoshi, Yoshiro Saito, Kazuhiko Takahashi, Yoshihiro Yamada, Nobuyuki Takakura, and Shuichi Kaneko Cell Metab, 12, 483-495, 2010 Cytoprotective effect of vitamin E homologues against glutamate-induced cell death in immature primary cortical neuron cultures: Tocopherols and tocotrienols exert similar effects by antioxidant function Yoshiro Saito, Keiko Nishio, Yoko Ogawa Akazawa, Kazunori Yamanaka, Akiko Miyama, Yasukazu Yoshida, Noriko Noguchi, and Etsuo Niki Free Radic Biol Med, 49, 1542-1549, 2010 Elevation of oxidized DJ-1 in the brain and erythrocytes of Parkinson disease model animals Yoko O Akazawa, Yoshiro Saito, Takao Hamakubo, Yoshinori Masuo, Yasukazu Yoshida, Keiko Nishio, Mototada Shichiri, Tomohiro, Miyasaka, Hiroko Iwanari, Yasuhiro Mochizuki, Tatsuhiko Kodama, Noriko Noguchi, and Etsuo Niki Neurosci Lett, 483, 201-205, 2010 Action of 6-amino-3-pyridinols as novel antioxidants against free radicals and oxidative stress in solution, plasma, and cultured cells Yo Omata, Yoshiro Saito, Yasukazu Yoshida, Byeong-Seon Jeong, Remigiusz Serwa, Tae-gyu Nam, Ned A Porter and Etsuo Niki Free Radic Biol Med, 48, 1358-1365, 2010 Proteomic characterization of the striatum and midbrain treated with 6-hydroxydopamine: Alteration of 58-kDa glucose-regulated protein and C/EBP homologous protein Yoko Ogawa Akazawa, Yoshiro Saito, Keiko Nishio, Masanori Horie, Tomoya Kinumi, Yoshinori Masuo, Yasukazu Yoshida, Hitoshi Ashida and Etsuo Niki Free Radic Res, 44, 410-421, 2010 Characterization of non-endcapped polymeric ODS column for the separation of triacylglycerol positional isomers Naohiro Gotoh, Yumiko Matsumoto, Hiromi Yuji, Toshiharu Nagai, Hoyo Mizube, Kenji Ichioka, Ikuma Kuroda, Noriko Noguchi, and Shun Wada J Oleo Sci, 59, 71-79, 2010 Enhanced neointimal hyperplasia and carotid artery remodeling in sequestosome 1 defficient mice Rika Sugimoto, Eiji Warabi, Satoru Katayanagi, Satoshi Sakai, Junya Uwayama, Toru Yanagawa, Ayaka Watanabe, Harumi Harada, Kiyoshi Kitamura, Noriko Noguchi, Hiroshi Yoshida, Richard C.M. Siow, Giovannni E. Mann, and Tetsuro Ishii J Cell Mol Med, 14, 1546-1554, 2010 An orally applicable Shiga toxin-neutralizer functions in intestine to inhibit the intracellular transport of the toxin Miho Watanabe-Takahashi, Toshio Sato, Taeko Dohi, Noriko Noguchi, Fumi Kano, Masayuki Murata, Takashi Hamabata, Yasuhiro Natori, and Kiyotaka Nishikawa Infect Immun, 78, 177-183, 2010 Sterol-regulatory-element-binding protein 2 and nuclear factor Y control human farnesyl diphosphate synthase expression and affect cell proliferation in hepatoblastoma cells Kenji Ishimoto, Keisuke Tachibana, Ikuko Hanano, Daisuke Yamasaki, Hiroki Nakamura, Megumi Kawai, Yasuomi Urano, Toshiya Tanaka, Takao Hamakubo, Juro Sakai, Tatsuhiko Kodama, and Takefumi Doi Biochem J, 429, 347-357, 2010 Hydroxyoctadecadienoic acid as a potential biomarker for oxidative stress in patients with chronic hepatitis C Yasukazu Yoshida, Yasuharu Imai, Yoshiyuki Sawai, Yoshiro Saito, Jiaofei Cao, Kazuto Fukuda, Etsuo Niki J Gastroenterol Hepatol, 25, 107-115, 2010. 2009年 Antioxidant action of sugar-pendant C(60) fullerenes Masanori Horie, Akiko Fukuhara, Yoshiro Saito, Yasukazu Yoshida , Hiroe Sato, Hiromi Ohi, Makoto Obata, Yuji Mikata, Shigenobu Yano, and Etsuo Niki Bioorg Med Chem Lett, 19, 5902-5904, 2009 Preparation and application of monoclonal antibodies against oxidized DJ-1. Significant elevation of oxidized DJ-1 in erythrocytes of early-stage Parkinson disease patients Yoshiro Saito, Takao Hamakubo, Yasukazu Yoshida, Yoko Ogawa, Yasuo Hara, Harutoshi Fujimura, Yasuharu Imai, Hiroko Iwanari, Yasuhiro Mochizuki, Mototada Shichiri, Keiko Nishio, Tomoya Kinumi, Noriko Noguchi, Tatsuhiko Kodama, and Etsuo Niki Neurosci Lett, 465, 1-5, 2009 Dietary marine-derived tocopherol has a higher biological availability in mice relative to alpha-tocopherol Naohiro Gotoh, Hiroyuki Watanabe, Tomiko Oka, Daisuke Mashimo, Noriko Noguchi, Kazuhiko Hata, and Shun Wada Lipids, 44, 133-143, 2009 Protein Adsorption of Ultrafine Metal Oxide and Its Influence on Cytotoxicity toward Cultured Cells Masanori Horie, Keiko Nishio, Katsuhide Fujita, Shigehisa Endoh, Arisa Miyauchi, Yoshiro Saito, Hitoshi Iwahashi, Kazuhiro Yamamoto, Hideki Murayama, Hajime Nakano, Naoki Nanashima, Etsuo Niki , and Yasukazu Yoshida Chem Res Toxicol, 22, 543-553, 2009 Assessment of antioxidant capacity of fermented grain food product, Antioxidant Biofactor (AOB), by ORAC method and inhibition of lipid peroxidation Yo Omata, Yoko Ogawa, Yoshiro Saito, Yasukazu Yoshida, and Etsuo Niki Food Chem, 114, 429-433, 2009 Single chain variable fragment against nicastrin inhibits the gamma-secretase activity Ikuo Hayashi, Sho Takatori, Yasuomi Urano, Hiroko Iwanari, Noriko Isoo, Satoko Osawa, Maiko A. Fukuda, Tatsuhiko Kodama, Takao Hamakubo, Tong Li, Philip C. Wong, Taisuke Tomita, and Takeshi Iwatsubo J Biol Chem, 284, 27838-27847, 2009 2008年 Regulation of GCL Activity and Cellular Glutathione through Inhibition of ERK Phosphorylation Zhi-Hua Chen, Yoshiro Saito, Yasukazu Yoshida, Noriko Noguchi, and Etsuo Niki Biofactors, 33, 1-11, 2008 Antioxidant capacity of BO-653, 2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6-di-tert-butyl-2,2- dipentylbenzofuran, and uric acid as evaluated by ORAC method and inhibition of lipid peroxidation Etsuo Niki, Akiko Fukuhara, Yo Omata, Yoshiro Saito, and Yasukazu Yoshida Bioorg Med Chem Lett, 18, 2464-2466, 2008 Characterization of cellular uptake and distribution of coenzyme Q10 and vitamin E in PC12 cells Yoshiro Saito, Akiko Fukuhara, Keiko Nishio, Mieko Hayakawa, Yoko Ogawa, Hirokazu Sakamoto, Kenji Fujii, Yasukazu Yoshida, and Etsuo Niki J Nutr Biochem, 20, 350-357, 2008 g-Tocopheryl quinone, not a-tocopheryl quinone, induces adaptive response through up-regulation of cellular glutathione and cysteine availability via activation of ATF4 Yoko Ogawa, Yoshiro Saito, Keiko Nishio, Yasukazu Yoshida, Hitoshi Ashida, and Etsuo Niki Free Radic Res, 42, 674-687, 2008 Induction of adaptive response and enhancement of PC12 cell tolerance by lipopolysaccharide primarily through the upregulation of glutathione S-transferase A3 via Nrf2 activation Yo Omata, Yoshiro Saito, Katsuhide Fujita, Yoko Ogawa, Keiko Nishio, Yasukazu Yoshida, and Etsuo Niki Free Radic Biol Med, 45, 1437-1445, 2008 Transport of LDL-derived cholesterol from the NPC1 compartment to the ER involves the trans-Golgi network and the SNARE protein complex Yasuomi Urano, Hiroshi Watanabe, Stephanie R. Murphy, Yohei Shibuya, Yong Geng, Andrew A. Peden, Catherine C.Y. Chang, and Ta-Yuan Chang Proc Natl Acad Sci USA, 105, 16513-16518, 2008 Characterization of novel furan compounds on the basis of their radical scavenging activity and cytoprotective effects against glutamate- and lipopolysaccharide-induced insults Keiko Nishio, Akiko Fukuhara, Yo Omata, Yoshiro Saito, Shuuhei Yamaguchi, Hisatoyo Kato, Yasukazu Yoshida, and Etsuo Niki Bioorg Medicin Chem, 16, 10332-10337, 2008 Assessment of antioxidant capacity of fermented grain food product, Antioxidant Biofactor (AOB), by ORAC method and inhibition of lipid peroxidation Yo Omata, Yoko Ogawa, Yoshiro Saito, Yasukazu Yoshida, and Etsuo Niki Food Chem, 114, 429-433, 2009 Assessment of Radical Scavenging Capacity and Lipid Peroxidation Inhibiting Capacity of Antioxidant Etsuo Niki, Yo Omata, Akiko Fukuhara, Yoshiro Saito, and Yasukazu Yoshida J Agricult Food Chem, 56, 8255-8260, 2008 Simple Assessment of Radical Scavenging Capacity of Beverages Yo Omata, Yoshiro Saito, Yasukazu Yoshida, and Etsuo Niki J Agricult Food Chem, 56, 3386-3390, 2008 Antioxidant capacity of BO-653, 2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6-di-tert-butyl-2,2-dipentylbenzofuran, and uric acid as evaluated by ORAC method and inhibition of lipid peroxidation Etsuo Niki, Akiko Fukuhara, Yo Omata, Yoshiro Saito, and Yasukazu Yoshida Bioorg Medic Chem Lett, 18, 2464-2466

STAFF 野口 範子 教授 DASH BIPLAB KUMAR 外国人留学生助手 浦野 泰臣 教授 陳 簡 外国人留学生助手 三田 雄一郎 准教授

研究内容 24S-hydroxycholesterol 関連の研究グループ パーキンソン病関連DJ-1と酸化ストレス 血漿セレン含有蛋白質セレノプロテインＰの機能と糖尿病

アミロイドβと24S-hydroxycholesterol 　アルツハイマー病は アミロイドβ蓄積による老人斑の形成と神経原線維変化を病理学的な特徴とする神経変性疾患です。アミロイドβはアミロイド前駆体タンパク質（APP）からβセクレターゼとγセクレターゼによる２段階の切断により産生されます。βセクレターゼやγセクレターゼはAPP以外にも多くの基質をもつことから、直接これらの酵素を阻害することはアミロイドβの産生を抑制する以外に多くの副作用が出ると考えられています。 　APPやその切断酵素であるセクレターゼは、神経細胞内での局在が重要であることが示唆されています。そこで私達はAPPやセクレターゼの小胞による細胞内輸送に注目し、細胞内小胞輸送の選択的抑制を介したアミロイドβ産生抑制という観点から研究を行っています。これまで24S-hydroxycholesterolがAPPの小胞体からゴルジ体への輸送を抑制することで、アミロイドβの産生を抑制することを明らかにしてきました（図2）。本研究室では、より副作用の少ないアミロイドβ産生抑制剤の開発を目指し、細胞内小胞輸送の選択的抑制という新たな創薬アプローチから、研究に取り組んでいます。 24S-hydroxycholesterolと神経細胞死 　脳特異的オキシステロールである24S-hydroxycholesterolは、アルツハイマー病や軽度認知症患者の脳脊髄液中で増加していることが報告されています。また、生成酵素であるcholesterol、24-hydroxylaseの多型がアルツハイマー病発症の危険因子として報告されていることから、24S-hydroxycholesterolと神経変性疾患の関連が示唆されています。これまで私達は、生理的な濃度の24S-hydroxycholesterolは、神経細胞に適応反応とよばれるストレスに対する防御反応を引き起こすことを見出しました。一方で高濃度の24S-hydroxycholesterolは神経細胞において、カスパーゼ非依存性プログラム細胞死であるネクロトーシス（Necroptosis）を誘導することを明らかにしました（図3）。さらにコレステロールをエステル化する酵素として知られるAcyl-CoA:cholesterol acyltransferase 1（ACAT1）による24S-hydroxycholesterolのエステル化が、その細胞死誘導に重要であることを見出しました。ネクロトーシスは、これまで広く解析されてきたアポトーシスやネクローシスとは異なる特徴をもつ新規の細胞死形態として、近年注目されています。本研究室では、神経細胞死の制御が認知症の根本的治療法の開発につながると考え、24S-hydroxycholesterolによる細胞死誘導メカニズムの解明や、細胞死抑制剤の開発を目指して、研究に取り組んでいます。 　このように24S-hydroxycholesterolは、アミロイドβの産生抑制や適応反応の誘導という良い面と、神経細胞死を引き起こしてしまうという悪い面があり、濃度によって異なる性質を示すと考えています。システム生命科学研究室では、24S-hydroxycholesterolの解析を通してアルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の発症機構の解明と新たな治療法の創出に取り組んでいます。 PREVIOUS PAGE

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Welcome to our lab! ご挨拶/Welcome message 最近の業績/Achievements スタッフ/Staff お問い合わせ/Contact Take a look at our research! 2025年度 卒業式 2024年度 卒業式２ ラーネッド記念図書館 2025年度 卒業式 1/24

アルツハイマー病と24S-hydroxycholesterol 　高齢化が著しい日本社会において、高齢者における認知症の増加への対策は重要な課題です。アルツハイマー病に代表される認知症は、患者本人のQOL（Quality of Life）を下げるのみならず、患者を支える社会基盤に多くの負荷がかかってしまいます。そのため、認知症の治療薬の開発は社会的な要請であり、世界的に見ても重要な課題といえます。現時点での認知症発症に対する理解では、酸化ストレスや代謝産物、さまざまな環境因子あるいは遺伝子変異が神経細胞の機能を乱すことで細胞死を引き起こし、最終的に認知障害をもたらすと考えられています。しかしながら、その発症機構については未だ不明な点が多く、また完治をもたらす治療薬は開発されていません。神経変性疾患による認知症の中では、アルツハイマー病が最も多い疾患であり、現在、日本のアルツハイマー病型認知症の患者は2010年の推計ではおよそ250万人いるとされます。 　 　当研究室では、脳特異的に産生されるオキシステロール（酸化されたコレステロール）である24S-hydroxycholesterolに着目し、研究を行っています。24S-hydroxycholesterolは神経細胞特異的に発現しているcholesterol 24-hydroxylase（CYP46A1）という酵素によって合成されます。コレステロールは、そのままの形では血液脳関門を通過することができませんが、24S-hydroxycholesterolはこれを通過することができるため、脳のコレステロール恒常性を保つ上で重要な役割を果たしています（図1）。また、24S-hydroxycholesterolはアルツハイマー病と関連する可能性が示唆されています。私達は、24S-hydroxycholesterolが脳の健康性を保つ上で、次に示すような功罪両面の性質をもつと考え、研究を進めています。 PREVIOUS PAGE NEXT PAGE

セレノプロテインＰとは 　私達の体を作るのに欠かすことのできない元素である必須元素は、その含量により主要元素と微量元素に大きく分けられます。必須微量元素の一つであるセレン（元素記号Se）は、体の中に含まれる量は微量ですが、その含量が足りなくなると様々な障害が引き起こされることが知られています。セレンは、システインの硫黄がセレンに置き換わったアミノ酸であるセレノシステインという形で主にタンパク質中に存在しています（図1）。セレノシステインを含む蛋白質として、活性酸素を除去するグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）や、レドックスを制御するチオレドキシン還元酵素（TR）があり、酸化ストレス防御に重要な役割を果たしています。セレノシステインは、これらの酵素の活性部位を形成していて、GPxやTRの生合成および活性発現にセレンが必須であることが知られています。現在、ヒトに25種類のセレン含有蛋白質が存在することが知られていますが、その一つに血漿中に存在するセレノプロテインPがあります。 　セレノプロテインPは、ヒト血漿セレンの53％を占める主要なセレン含有蛋白質で、血漿を表すplasmaの頭文字Pをとりセレノプロテイン‘P’と名付けられました。図1にセレノプロテインPの構造を示しました。ヒトセレノプロテインPは、N末端側に1残基、C末端側に9残基のセレノシステインを含む蛋白質です。当研究室では、セレノプロテインPの機能に着目した研究を行い、セレノプロテインPが、活性酸素を除去する酵素活性を持つことや、細胞にセレンを運ぶ作用を持つことを明らかにしてきました。セレノプロテインPを取り込みやすい細胞や、逆に取り込みにくい細胞が見つかってきていて、細胞表面のセレノプロテインP受容体の同定やセレン運搬メカニズムの解明を目指して、研究を行っています。 図（１） セレノプロテインＰと糖尿病 　セレンを含む蛋白質の多くが、活性酸素の除去に重要な役割を果たしていることから、セレノプロテインPによるセレンの運搬は、細胞の酸化ストレス防御に重要と考えられます。実際、血液中のセレノプロテインPが減少すると、細胞内の活性酸素が増加し、動脈硬化やガンの発症率が増加すると考えられています。また、セレノプロテインPのKOマウスでは、脳内のセレンが減少し、運動障害を生じることが報告されています。セレノプロテインPのセレン運搬作用が生体にとって重要な役割を担っていることが明らかとなっていますが、最近の研究からは、セレノプロテインPが糖尿病患者で増加し、糖尿病を悪化することが明らかとなってきました。血糖値の維持に重要なインスリンの働きには、微量の活性酸素が必要と考えられており、セレノプロテインPが増えすぎることで、活性酸素が減り、インスリンの効果が低下すると思われます。当研究室では、セレノプロテインPと糖尿病との関連について、過剰のセレノプロテインPによる糖尿病促進メカニズムの研究を行っています。また、セレノプロテインPの血中濃度測定系を構築したり、セレノプロテインPの取り込みを抑制する糖尿病治療薬の開発にも取り組んでいます。セレノプロテインPを標的とした糖尿病のテーラーメイド医療の実現を目指して、研究に取り組んでいます。 図（２） PREVIOUS PAGE

パーキンソン病とDJ-1 　パーキンソン病は、手足の震え等の運動障害を伴う神経変性疾患です。パーキンソン病のリスクファクターは加齢であり、60歳以上では100人に1人が罹患すると言われています。アドルフ・ヒトラーやモハメド・アリ、岡本太郎、マイケルＪフォックスなど、多くの著名人が罹患したことも知られています。パーキンソン病を発症すると、認知症やうつ病の発症リスクが増加することや、重篤になると歩行や姿勢維持が困難となり、患者のQOLに莫大な影響を及ぼします。現在、パーキンソン病の根治的な治療法は確立されていません。パーキンソン病の90％は、原因不明の孤発性パーキンソン病に分類されます。残りの10％は特定の遺伝子異常が関与し、メンデル遺伝する家族性パーキンソン病に分類されます。これまでに、家族性パーキンソン病の原因遺伝子が複数同定され、その遺伝子の機能が活発に研究されています。 　当研究室では、家族性パーキンソン病の原因遺伝子PARK7がコードするDJ-1に着目しています。DJ-1は、ガン化を促進するガン遺伝子として発見された分子ですが、DJ-1の遺伝子変異による機能の低下は、家族性パーキンソン病を引き起こすことが明らかとなりました（図１）。DJ-1は、酸化ストレス防御に重要な役割を果たしていることから、パーキンソン病の発症に酸化ストレスが深く関与すると考えられます。私達は、DJ-1の酸化ストレス防御とパーキンソン病に着目し、パーキンソン病の新しい治療法や診断法の開発に取り組んでいます。 図（１） 酸化ストレスとDJ-1の酸化 　パーキンソン病の主な病変部位として、ドパミン神経が多く存在する中脳黒質が同定されています。ドパミンは神経伝達物質として重要な分子ですが、ドパミンの分解や酸化の過程で活性酸素種が生じてしまうことが知られています。そのためドパミンを多く含むドパミン神経は、酸化ストレスが起きやすい神経細胞と考えられています。DJ-1は、ドパミン神経を酸化ストレスから防御し、パーキンソン病の発症を抑えていると考えられます。 　DJ-1には、3つのシステイン残基が存在しています。その中でも106残基目のシステイン（Cys-106）は反応性が高く、酸化ストレスが起きるとCys-106がスルフェン酸（Cys-SOH）からスルフィン酸（Cys-SO2H）、スルフォン酸（Cys-SO3H）まで酸化されることが知られています（図２）。当研究室では、DJ-1の酸化反応に着目した研究を行っています。Cys-106がCys-SO3Hまで酸化されたDJ-1（酸化DJ-1）に対して特異的に反応するモノクローナル抗体の作成に成功し、酸化DJ-1の検出を可能にしました（図２）。 　私達の研究から、パーキンソン病患者の脳内や血液中に酸化DJ-1が存在することが明らかになってきています。酸化DJ-1が、パーキンソン病患者の早期に検出されることから、酸化DJ-1の早期診断バイオマーカーとしての可能性を追求するとともに、パーキンソン病患者に抗酸化物質を積極的に投与する抗酸化治療の確立を目指して、研究に取り組んでいます。　 　酸化ＤＪ−１の研究に助成頂いたマイケルＪフォックス財団に深く感謝いたします。 図（２） クリックで拡大可能 PREVIOUS PAGE

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